眾所周知，漢氏聯(lián)合在干細(xì)胞科技領(lǐng)域以擁有眾多創(chuàng)新性成果而知名。其實(shí)，漢氏聯(lián)合研發(fā)團(tuán)隊(duì)在免疫細(xì)胞的研究方面也走在世界前列，其主要代表是漢氏聯(lián)合免疫細(xì)胞研發(fā)項(xiàng)目科學(xué)家馮曉明教授（北京市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)領(lǐng)軍人才/國家青年千人專家）帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成的研究成果。

馮曉明教授團(tuán)隊(duì)在免疫細(xì)胞分子調(diào)控機(jī)制研究方面做出了一系列原創(chuàng)性成果，近年來以第一或通訊作者身份在Nature Immunology、Nature Communications、Blood、leukemia等國際核心期刊發(fā)表多篇論文。

下面以科普的形式為大家介紹這些漢氏聯(lián)合在免疫細(xì)胞領(lǐng)域的創(chuàng)新性研究成果。

1、縱使是保持靜息狀態(tài)，免疫細(xì)胞也需要主動(dòng)“努力”？

我們在想要安靜(靜息)的時(shí)候，不需要付出主動(dòng)的努力，只需要放松就可以達(dá)到效果。

同樣，科學(xué)家也一直認(rèn)為，免疫細(xì)胞處于靜息（quiescence）狀態(tài)時(shí)，是不需要主動(dòng)調(diào)控的，就像人類放松時(shí)一樣。只有在免疫細(xì)胞被激活以后，才會(huì)發(fā)揮免疫功能，吞噬細(xì)菌或癌細(xì)胞。

然而，事實(shí)真是如此么？

馮曉明教授在美國Wistar研究所進(jìn)行博士后研究時(shí)，大膽挑戰(zhàn)科學(xué)界認(rèn)為理所當(dāng)然的結(jié)論: 免疫細(xì)胞的靜息狀態(tài)不是一個(gè)默認(rèn)的被動(dòng)狀態(tài)，而是一個(gè)需要主動(dòng)調(diào)控的過程。

經(jīng)過艱苦探索，馮曉明教授所在研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，初始T細(xì)胞靜息的維持需要轉(zhuǎn)錄因子Foxp1(轉(zhuǎn)錄因子是一群調(diào)控細(xì)胞基因表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì))，而且是必需分子。

也就是說，T細(xì)胞靜息狀態(tài)的維持需要轉(zhuǎn)錄因子參與，進(jìn)行主動(dòng)調(diào)控。

這一結(jié)論徹底顛覆了原有的認(rèn)知，不僅僅在免疫學(xué)界引起了強(qiáng)烈反響，也被美國著名的Science Daily等多家報(bào)紙和網(wǎng)站紛紛報(bào)道該研究成果：稱其“第一次證明免疫細(xì)胞的靜息狀態(tài)并不是簡單的被動(dòng)默認(rèn)功能，而是一個(gè)涉及到轉(zhuǎn)錄因子的主動(dòng)控制過程；第一次實(shí)現(xiàn)了在無抗原刺激條件下的T細(xì)胞激活，可能讓研究者在將來通過激活T細(xì)胞而治療那些不能被免疫系統(tǒng)有效識(shí)別的疾病（如腫瘤）”。

該研究成果對理解和干預(yù)T細(xì)胞在各種生理和病理情況下的行為具有重要意義。

下面是2篇相關(guān)成果論文:

（轉(zhuǎn)錄因子Foxp1是初始T細(xì)胞靜息狀態(tài)調(diào)控的必要因子）

（Foxp1是胸腺靜息初始T細(xì)胞生成的必需轉(zhuǎn)錄因子）

2、免疫細(xì)胞也會(huì)“抑制”免疫？

T細(xì)胞(效應(yīng)T細(xì)胞)的首要功能是激活免疫反應(yīng)，殺死病原體和癌細(xì)胞，保護(hù)機(jī)體。然而，如果發(fā)生過度免疫反應(yīng)，會(huì)對身體造成傷害，造成“自家人傷害自家人”的現(xiàn)象。

幸運(yùn)的是，人體內(nèi)存在一種特殊類型的T細(xì)胞---調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，功能與效應(yīng)T細(xì)胞相反，對免疫反應(yīng)有抑制作用，制衡效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷作用對人體自身的傷害。

然而，大家并不清楚調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生免疫耐受的分子機(jī)制。

經(jīng)過大量研究，馮曉明教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能和免疫耐受調(diào)控方面，靜息分子Lkb1（肝激酶b1，最初被認(rèn)定為是一種腫瘤抑制因子）對Treg細(xì)胞的功能和穩(wěn)定性的維持起到了關(guān)鍵作用。

未來，科學(xué)家將可能以調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)控分子Lkb1為新靶點(diǎn)，通過基因工程過表達(dá)該分子蛋白，進(jìn)而在體外制備功能完善、存活穩(wěn)定的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，輸注到患者體內(nèi)；或者利用小分子藥物在患者體內(nèi)激活Lkb1分子蛋白的表達(dá)，穩(wěn)定調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量和功能，用于將來臨床治療調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)性免疫疾病。

下面是相關(guān)研究成果發(fā)表的2篇國際論文：

（Lkb1維持Treg細(xì)胞譜系的穩(wěn)定性）

（Lkb1調(diào)控樹突狀細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和免疫平衡）

3、激活免疫細(xì)胞的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)是什么？

要激活免疫細(xì)胞對病原體發(fā)生攻擊，需要一些很重要的媒介細(xì)胞遞呈病原體的抗原，激活免疫細(xì)胞。這些媒介細(xì)胞在免疫學(xué)上被稱為“抗原遞呈細(xì)胞”，主要包括樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）和巨噬細(xì)胞。

馮曉明教授課題組的創(chuàng)新性研究發(fā)現(xiàn)，利用Tsc1分子（結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體1，一種細(xì)胞因子）可以調(diào)控樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的穩(wěn)定、存活、遷移和吞噬功能。這些研究發(fā)現(xiàn)為抗腫瘤和免疫疾病的治療提供了新思路。

下面是在相關(guān)領(lǐng)域發(fā)表的國際論文：

(樹突狀細(xì)胞表達(dá)Tsc1是維持T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和應(yīng)答的必要條件）

（Tsc1是調(diào)控巨噬細(xì)胞存活和功能的重要因子）

4、特殊因子研究：即能抗腫瘤，又能抑制免疫反應(yīng)

IL-37（白介素-37）是IL-1（白介素-1）家族的成員之一。IL-1家族成員，如IL-1α，IL-1β，IL-18，多數(shù)是促炎因子（促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加速病原體的清除，但過度反應(yīng)也會(huì)對自身組織造成傷害）。然而，IL-37顯示了顯著的抑炎活性（抑制過度炎癥反應(yīng)對自身組織造成的傷害，從而起到保護(hù)作用），對固有免疫反應(yīng)有明顯抑制作用。

馮曉明教授研究課題組發(fā)現(xiàn)，將IL-37基因轉(zhuǎn)入間充質(zhì)干細(xì)胞，能夠顯著抑制炎癥性腸病（自身免疫紊亂性疾病）的過度炎癥反應(yīng)，顯示了良好的治療作用。

意想不到的是，課題組還發(fā)現(xiàn)，IL-37還顯示了顯著的抗腫瘤作用，對惡性乳腺癌小鼠具有明顯治療作用。

IL-37在抗腫瘤免疫和自身免疫病的調(diào)控作用，為提高實(shí)體瘤腫瘤殺傷反應(yīng)及自身免疫病的治療提供了潛在分子靶點(diǎn)。

下面是課題組發(fā)表的2篇相關(guān)國際論文：

（IL-37b基因修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞對DSS誘導(dǎo)的腸炎具有顯著的緩解作用）

（IL-37b基因?qū)?T1乳腺癌小鼠的抗腫瘤作用）

【結(jié) 語】

免疫細(xì)胞療法為有效治療惡性腫瘤帶來了新希望，是當(dāng)前醫(yī)療技術(shù)開發(fā)的熱門領(lǐng)域。

目前，我國免疫細(xì)胞療法臨床應(yīng)用技術(shù)水平落后于西方發(fā)達(dá)國家，諾華等西方公司已開發(fā)出惡性血液病治療的免疫細(xì)胞療法，其中CAR-T療法CTL-019治療費(fèi)高達(dá)47.5萬美元。

漢氏聯(lián)合研發(fā)團(tuán)隊(duì)在免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域進(jìn)行布局，積累原創(chuàng)性研發(fā)成果，致力于為我國免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的發(fā)展做出至關(guān)重要的貢獻(xiàn)。