供稿機(jī)構(gòu)：漢氏聯(lián)合高等研究院南開大學(xué)博士后工作站
　　作者：楊思俊博士

　　導(dǎo)言 - 吞噬學(xué)說理論的奠基人

　　提到巨噬細(xì)胞，不得不提一個人，伊利亞·梅奇尼科夫，他對吞噬作用的描述揭開了先天免疫系統(tǒng)的神秘面紗，正是因為這項工作他與保羅·埃利希一起被授予了1908年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。而在100年后，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展人們才慢慢的了解了吞噬作用的分子機(jī)制，可以說梅奇尼科夫是免疫細(xì)胞領(lǐng)域，吞噬學(xué)說理論的奠基人了。
　　
　　在諾貝爾獎的官網(wǎng)[1]可以讀到每一位獲獎?wù)叩纳浇榻B，梅奇尼科夫尤其令人感慨啊，他一生經(jīng)歷了兩任妻子，第一任妻子離去，他吞服大量鴉片自殺，第二任妻子感染傷寒病重，又企圖自殺，幸好兩次自殺都沒有成功。隨后他去了西西里島的一個私人實驗室，開始了比較胚胎學(xué)的研究，將海星的幼蟲作為他的實驗對象，發(fā)現(xiàn)了“吞噬作用”現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)對梅奇尼科夫本人也產(chǎn)生了顯著影響，它徹底改變了他的人生觀，于是他放棄了企圖自殺悲觀的哲學(xué)，決心為他的假設(shè)找到進(jìn)一步的證據(jù)，這也給了他個人新的生命。
　　
　　梅奇尼科夫最早觀察到海星幼蟲的一些細(xì)胞是可移動的，于是他腦洞大開，認(rèn)為它們可能是細(xì)胞防御系統(tǒng)的一部分。隨后他開始設(shè)計實驗，他用橘刺刺穿幼蟲，第二天早上發(fā)現(xiàn)這些尖刺被這些移動的細(xì)胞包圍。所以，他推斷血液系統(tǒng)動物的炎癥會導(dǎo)致白細(xì)胞從血管中逸出，他認(rèn)為這些白細(xì)胞可能會吸收并消化侵入身體的細(xì)菌。在1883 年在返回敖德薩的路上，梅奇尼科夫拜訪了他的同事、維也納大學(xué)動物學(xué)教授克勞斯，通過梅奇尼科夫的描述，克勞斯建議使用“吞噬細(xì)胞”一詞來形容圍繞并吞食的移動細(xì)胞。梅奇尼科夫后來在其他生物體中觀察到吞噬細(xì)胞，例如小型淡水甲殼類水蚤，他發(fā)現(xiàn)它們攻擊真菌孢子。由此，梅奇尼科夫基于他的假設(shè)和一些列觀察建立了“細(xì)胞介導(dǎo)的免疫”的概念，并在1883年發(fā)表了相關(guān)論文。
　　
　　更為有意思的是，后來他開始研究人體腸道菌群，并提出了一種理論，即衰老是由于某些細(xì)菌的產(chǎn)物使身體中毒導(dǎo)致。為了防止這些微生物體的繁殖，他研制了一種含有能產(chǎn)生大量乳酸的桿菌發(fā)酵的牛奶的飲食，看看目前比較流行的腸道菌群研究，仿佛是在對這位免疫先驅(qū)的回應(yīng)呀。
　　
　　什么是巨噬細(xì)胞？

　　從本質(zhì)上講，巨噬細(xì)胞可以被描述為在身體組織中發(fā)現(xiàn)的大白細(xì)胞。在血液中，傳統(tǒng)上認(rèn)為它們以單核細(xì)胞的形式存在，一旦它們離開血液循環(huán)并遷移到受損組織，就會分化成不同類型，不同的類型很大程度上取決于它們在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的解剖位置。在肝臟中，它們被稱為庫普弗細(xì)胞，但在脂肪組織中被稱為脂肪組織巨噬細(xì)胞，在皮膚中稱為朗格漢斯細(xì)胞，還有小膠質(zhì)細(xì)胞、鼻竇組織細(xì)胞、腎小球內(nèi)系膜細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等都屬于巨噬細(xì)胞。
　　
　　巨噬細(xì)胞長啥樣呢？

　　圖注：細(xì)胞攝取的外來物質(zhì)或細(xì)胞自身的結(jié)構(gòu)成分形成吞噬小泡，吞噬小泡與內(nèi)體溶酶體融合形成吞噬溶酶體。吞噬溶酶體在完成絕大部分底物水解消化后，由于酶活性減弱甚至喪失，以致一些不能被消化分解的物質(zhì)殘留其中，電鏡下可見電子密度較高的不同形狀殘余物，此時的吞噬溶酶體更名為殘余體，也稱后溶酶體。[2]
　　
　　上圖是巨噬細(xì)胞的電鏡照片，可以清晰的看到巨噬細(xì)胞的各種結(jié)構(gòu)。而在加州大學(xué)的一項研究中，研究人員使用掃描電鏡觀察了巨噬細(xì)胞質(zhì)膜中顆粒的釋放[3]。

　　圖注：巨噬細(xì)胞的質(zhì)膜釋放顆粒。（A）小鼠腹腔巨噬細(xì)胞周圍顆粒釋放的顯微照片（B和C）小鼠腹膜巨噬細(xì)胞（B）和 RAW 264.7 細(xì)胞（C）的絲狀偽足周圍的顆粒。（D) 小鼠腹膜巨噬細(xì)胞絲狀偽足釋放粒子的透射電子顯微照片。[3]

　　巨噬細(xì)胞都有哪些功能
　　
　　巨噬細(xì)胞是專業(yè)的吞噬細(xì)胞，高度專業(yè)化地去除垂死或死亡的細(xì)胞和細(xì)胞碎片。
　　
　　這種作用在慢性炎癥中很重要，因為炎癥的早期階段由中性粒細(xì)胞主導(dǎo)，如果中性粒細(xì)胞衰老，釋放趨化因子，吸引巨噬細(xì)胞，然后被巨噬細(xì)胞攝取。
　　
　　當(dāng)巨噬細(xì)胞攝取病原體時，病原體被困在吞噬體中，然后與溶酶體融合。在吞噬溶酶體中，酶和有毒過氧化物消化病原體。然而，一些細(xì)菌，如結(jié)核分枝桿菌，已經(jīng)對這些分解方法產(chǎn)生了抵抗力，因此會在肺部留下纖維化病灶。巨噬細(xì)胞在最終因自身吞噬分解化合物而死亡之前可以吞噬100多種細(xì)菌。
　　
　　巨噬細(xì)胞除了作為清道夫清除體內(nèi)磨損的細(xì)胞和其他碎片外，與樹突狀細(xì)胞一樣，它們是最重要的呈遞抗原的細(xì)胞，在啟動免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。
　　
　　作為分泌細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)和炎癥的發(fā)展至關(guān)重要；它們產(chǎn)生多種強(qiáng)大的化學(xué)物質(zhì)，包括酶、補(bǔ)體蛋白和調(diào)節(jié)因子，如白細(xì)胞介素-1。
　　
　　消化病原體后，巨噬細(xì)胞會將病原體的抗原呈遞給相應(yīng)的輔助T細(xì)胞。呈遞是通過將抗原碎片附著在MHC II 類分子 (MHCII) 上并通過胞吐作用整合到細(xì)胞膜中來完成的。最終，抗原呈遞導(dǎo)致抗體的產(chǎn)生，這些抗體附著在病原體的抗原上，使巨噬細(xì)胞更容易附著在它們的細(xì)胞膜和吞噬作用上。同時還能刺激TH1（輔助T細(xì)胞）增殖。一旦T細(xì)胞識別出異常細(xì)胞表面的特定抗原，T細(xì)胞就會變成激活的效應(yīng)細(xì)胞。
　　
　　巨噬細(xì)胞遇到不同的刺激，通過不同的轉(zhuǎn)錄程序，導(dǎo)致各種激活狀態(tài)。經(jīng)典觀點被描述在二分模型。根據(jù)該模型，經(jīng)典(M1)巨噬細(xì)胞激活由脂多糖(LPS)誘導(dǎo)，促進(jìn)促炎反應(yīng)，而替代(M2)巨噬細(xì)胞激活由IL-4、IL-10或IL-13誘導(dǎo)，刺激抗炎反應(yīng)。M2表型中注意到的輕微表型變化，隨后導(dǎo)致了對M2不同亞群的描述，稱為M2a、M2b、M2c和M2d，它們是根據(jù)用于激活的刺激定義的。最近提出了一種基于廣泛基因表達(dá)分析的巨噬細(xì)胞激活的多維模型來適應(yīng)不同穩(wěn)態(tài)和病理條件下巨噬細(xì)胞中觀察到的表型范圍。
　　
　　下圖為巨噬細(xì)胞功能圖[4]（已翻譯整理）

　　巨噬細(xì)胞功能異常與多種慢性炎癥和自身免疫疾病有關(guān)，包括肥胖和II型糖尿病、哮喘、動脈粥樣硬化、纖維化、癌癥、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，提示巨噬細(xì)胞可能作為治療靶點。比較有意思的是，不久前，上海的研究團(tuán)隊發(fā)表了論文，研究了嵌合抗原受體 (CAR) 對人類巨噬細(xì)胞進(jìn)行基因武裝，以重新編程其針對SARS-CoV-2 的吞噬活性，該團(tuán)隊開發(fā)了基于S蛋白識別的嵌合抗原受體，并測試了它們誘導(dǎo)SARS-CoV-2病毒粒子吞噬作用的能力。
　　
　　未來，科研人員將利用巨噬細(xì)胞來治療疾病，都需要對組織內(nèi)巨噬細(xì)胞的發(fā)育、表型和功能的差異有更深入的了解。
　　
　　參考資料：
　　
　　1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1908/mechnikov/biographical/
　　
　　2.http://medcell.med.yale.edu/histology/connective_tissue_lab/macrophage_em.php
　　
　　3.He, Cuiwen, et al. "Macrophages release plasma membrane-derived particles rich in accessible cholesterol." Proceedings of the National Academy of Sciences 115.36 (2018): E8499-E8508.
　　
　　4.https://www.rndsystems.com/cn/resources/posters/complex-biology-macrophages-origins-functions-activation-states
　　
　　5.https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.669103
　　
　　6.https://www.youtube.com/watch?v=kYEfRC3xy60&list=PLnc-rRFEeqbCHenldavv2Bm3ZungWpOM0&index=1
　　
　　資料收集及翻譯審校： 西北農(nóng)林科技大學(xué)生物國際班 趙一笑