健康所等研究揭示腫瘤基質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)原位腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制
來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院
11月15日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）雜志子刊《細(xì)胞-干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）在線(xiàn)發(fā)表了中科院健康科學(xué)研究所時(shí)玉舫課題組最新研究成果，首次揭示了作為腫瘤基質(zhì)重要組成部分的腫瘤基質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)原位腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制，為目 前臨床腫瘤治療提供了新的途徑。
間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是一類(lèi)分布于成體內(nèi)多種器官和組織中的多能干細(xì)胞，能夠在適當(dāng)條件下分化成多 種組織細(xì)胞，已成為再生醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。近年來(lái)，多個(gè)研究組發(fā)現(xiàn)該類(lèi)干細(xì)胞除了具有分化潛能外，在體內(nèi)多種生理學(xué)、病理學(xué)過(guò)程中扮演著重要角色。時(shí)玉 舫課題組近7年來(lái)一直致力于MSCs在治療多種自體免疫性疾病方面的研究，并在揭示MSCs免疫調(diào)節(jié)機(jī)制上走在了世界前列。通過(guò)多種體內(nèi)及體外模型，他們 首次表明MSCs與宿主免疫系統(tǒng)有嚴(yán)密的雙向調(diào)控機(jī)制，炎癥相關(guān)因子誘導(dǎo)MSCs表達(dá)效應(yīng)分子從而抑制體內(nèi)不正常免疫反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為MSCs臨床應(yīng)用起 到關(guān)鍵的指導(dǎo)作用。
近年來(lái)，科學(xué)家們?cè)谀[瘤組織中也發(fā)現(xiàn)存在數(shù)量不少的MSCs。這些腫瘤基質(zhì) MSCs據(jù)研究有很大一部分來(lái)源于健康組織（如骨髓），并可能是腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的前體細(xì)胞。但是，這些腫瘤基質(zhì)MSCs在腫瘤中到底具有什么功能，它 們與正常組織中的MSCs有什么本質(zhì)差別，此方面研究仍然相當(dāng)缺乏。該課題組的任光文帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，基于此前研究健康組織MSCs的經(jīng)驗(yàn)，從小鼠自發(fā)性腫瘤組 織中分離出多個(gè)MSC細(xì)胞系，詳細(xì)比較了這些腫瘤基質(zhì)MSCs與健康組織MSCs的功能性差別。研究結(jié)果表明，相對(duì)于健康組織MSCs，腫瘤基質(zhì)MSCs 高表達(dá)多種細(xì)胞因子及趨化因子，尤其是CCR2家族的趨化因子CCL-2、CCL-7和CCL-12。這些趨化因子介導(dǎo)腫瘤基質(zhì)MSCs特異性招募巨噬細(xì) 胞及單核細(xì)胞到腫瘤局部，通過(guò)促進(jìn)新血管生成及免疫抑制達(dá)到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的目的。因此，相對(duì)于健康組織MSCs，腫瘤基質(zhì)MSCs表現(xiàn)出很強(qiáng)的促瘤效果， 而這種促進(jìn)作用在CCR2及巨噬細(xì)胞缺失的小鼠中完全消失。
由于腫瘤基質(zhì)MSCs相當(dāng)一部分起源于健康組織中的MSCs，那么當(dāng)健康組 織MSCs到達(dá)腫瘤微環(huán)境后如何獲得這種高效促瘤效果的呢？進(jìn)一步研究表明，腫瘤相關(guān)的炎癥環(huán)境中，腫瘤壞死因子作為一種重要的炎癥因子，能促使健康組織 MSCs獲得類(lèi)似于腫瘤基質(zhì)MSCs的體外及體內(nèi)的系列功能，包括趨化因子的上調(diào)，體內(nèi)巨噬細(xì)胞招募及促瘤功能。因此，腫瘤相關(guān)的炎癥環(huán)境改變了正常 MSCs功能，使之獲得高效招募炎性單核及巨噬細(xì)胞的能力，從而達(dá)到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的目的。這一發(fā)現(xiàn)首次闡明了腫瘤基質(zhì)干細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞作為兩類(lèi)重 要的腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，具有內(nèi)在的關(guān)聯(lián)。通過(guò)降低炎癥效應(yīng)及抑制CCR2信號(hào)通路，破壞MSCs與巨噬細(xì)胞的有效關(guān)聯(lián)，可成為未來(lái)腫瘤治療的一個(gè)新的途徑。
該課題由健康所與美國(guó)新澤西兒童健康研究所和羅格斯大學(xué)合作完成，獲得國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院創(chuàng)新項(xiàng)目及美國(guó)NIH的經(jīng)費(fèi)資助。
