細(xì)胞重編程新技術(shù)能否跨過再生醫(yī)學(xué)屏障
張磊：現(xiàn)任細(xì)胞產(chǎn)品國家工程研究中心副主任，長期從事藥物開發(fā)和制藥企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理，熟悉新藥臨床前研究、臨床研究、海內(nèi)外藥品注冊等。
新聞背景：據(jù)生物通網(wǎng)報(bào)道，來自美國Salk研究院的研究人員研發(fā)了一種新方法，能從成熟細(xì)胞中獲得干細(xì)胞，這將有助于實(shí)驗(yàn)室獲取干細(xì)胞，跨過再生醫(yī)學(xué)治療中的一個(gè)屏障。這種新型轉(zhuǎn)換細(xì)胞方法日前公布在Nature Methods雜志上。
這一方法能用于無限生成干細(xì)胞，以及其分化產(chǎn)物，并且也能縮短一半以上的時(shí)間——從原來的將近兩個(gè)月縮短至兩個(gè)星期。
“干細(xì)胞療法如果要得到廣泛應(yīng)用，首先需要克服的障礙之一是干細(xì)胞產(chǎn)量的問題，我們需要能快速地生成足夠多的干細(xì)胞，用于解決急性臨床問題。”文章的第一作者、博士后Ignacio Sancho-Martinez說。
■張磊
2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了英國和日本的兩位科學(xué)家，他們發(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞能夠被重編程為“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS）”，激發(fā)了人們對干細(xì)胞技術(shù)的空前熱情。
日前，來自美國索爾克生物研究所的研究人員研發(fā)了一種“間接譜系轉(zhuǎn)換”的細(xì)胞重編程新方法，能從成熟細(xì)胞中獲得干細(xì)胞，被認(rèn)為是超越了“iPS”的新技術(shù)，那么這項(xiàng)技術(shù)能夠跨過再生醫(yī)學(xué)的屏障嗎？
誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞
細(xì)胞的分化過程曾被認(rèn)為是不可逆轉(zhuǎn)的，而重編程技術(shù)能夠迫使成熟細(xì)胞接受新命運(yùn)而“返老還 童”，成為能生成機(jī)體內(nèi)所有細(xì)胞類型的iPS細(xì)胞。細(xì)胞重編程技術(shù)巧妙繞開了胚胎干細(xì)胞“為救人而殺人”的倫理困境，被認(rèn)為具有廣闊的醫(yī)療應(yīng)用前景。用 iPS細(xì)胞可以獲得各種身體組織——更妙的是，這些細(xì)胞都可以是患者本人的，不需要考慮來自其他人的細(xì)胞或者器官所帶來的可能致命的作用了，這對任何醫(yī)生 都是一個(gè)巨大的誘惑。
然而，接踵而來的研究隨即為細(xì)胞重編程技術(shù)蒙上了陰影，iPS細(xì)胞被證明帶有自身的表觀遺 傳印記和端粒異常，與ES細(xì)胞相比，iPS細(xì)胞中數(shù)百個(gè)基因存在異常表達(dá)，具有致畸胎瘤性，并保留著對起始細(xì)胞的“記憶”，隨后的研究表明，甚至自體 iPS分化細(xì)胞也會(huì)引起免疫排斥。iPS誘導(dǎo)效率低下，體外操作過程復(fù)雜漫長，對細(xì)胞的遺傳穩(wěn)定性、表觀遺傳特性和生物學(xué)特性造成了極大的不確定性，細(xì)胞 衰退或惡變的機(jī)會(huì)大大增加。由此看來，iPS的貢獻(xiàn)主要在于將成熟細(xì)胞“時(shí)針倒撥”，雖豐富了教科書，但其臨床應(yīng)用前景卻十分渺茫。
直接轉(zhuǎn)分化
既然已經(jīng)知道成熟細(xì)胞并不會(huì)永遠(yuǎn)局限在特化狀態(tài)，iPS技術(shù)將成熟細(xì)胞返回到發(fā)育的零點(diǎn)顯 然是多此一舉。近年來，人們利用細(xì)胞直接重編程技術(shù)將已分化細(xì)胞直接轉(zhuǎn)變?yōu)樵煅婕?xì)胞、角膜祖細(xì)胞、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、神經(jīng)元等。相對于iPS，直接轉(zhuǎn)分 化技術(shù)降低了體外操作的復(fù)雜性，相當(dāng)程度上規(guī)避了倒退回多潛能狀態(tài)所需要的步驟帶來的風(fēng)險(xiǎn)，如成瘤性。
不過，直接轉(zhuǎn)分化技術(shù)不是一個(gè)具有普適性的平臺(tái)，只能在特定譜系細(xì)胞間進(jìn)行轉(zhuǎn)換，且效率低下；成熟細(xì)胞擴(kuò)增能力有限，難以獲得足夠臨床所需的細(xì)胞數(shù)量，影響了這項(xiàng)技術(shù)的臨床應(yīng)用價(jià)值。
間接譜系轉(zhuǎn)換
與iPS和直接轉(zhuǎn)分化不同，間接譜系轉(zhuǎn)換是部分重編程技術(shù)將成熟細(xì)胞短推回至一種可塑性的中間狀態(tài)，隨后再進(jìn)行分化。研究人員利用這種方法，成功將人成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹信邔幼婕?xì)胞，可分化生成內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞。
相對于iPS細(xì)胞技術(shù)，間接譜系轉(zhuǎn)換縮短或繞過重編程至多能性的完整過程，提供了一種簡單高效的技術(shù)，體外過程從原來的將近兩個(gè)月縮短至兩個(gè)星期，并且減少突變發(fā)生和畸胎瘤出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。
相對于直接轉(zhuǎn)分化技術(shù)，間接譜系轉(zhuǎn)換提供了一種更通用的平臺(tái)策略，可以更快地生成具有跨譜系分化能力的干細(xì)胞，干細(xì)胞可以體外規(guī)模化擴(kuò)增，從而在種類和數(shù)量上可望滿足未來臨床應(yīng)用所需。
總之，無論是直接轉(zhuǎn)分化還是間接譜系轉(zhuǎn)換，它們?nèi)灾皇羌?xì)胞重編程技術(shù)的“變種”，面臨許多 共有的問題，如細(xì)胞形態(tài)功能完整性、表觀遺傳變異程度、基因完整性、端粒和端粒酶、來源細(xì)胞記憶、免疫源性、臨床標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞的篩選等，所有的重編程技術(shù)都要 接受這些實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一檢驗(yàn)，也將最終決定其臨床應(yīng)用價(jià)值。
科學(xué)探索無禁區(qū)，但應(yīng)用技術(shù)與科學(xué)的目標(biāo)路徑和價(jià)值取向有很大不同。干細(xì)胞技術(shù)在被應(yīng)用于 臨床之前除了要解決數(shù)量、有效性、倫理問題外，還必須滿足質(zhì)量可控性和安全性方面的需要，并通過必要的技術(shù)與經(jīng)濟(jì)可行性評估。目前從這個(gè)角度相對于重編程 技術(shù)，圍產(chǎn)期組織、骨髓及脂肪等來源的成體干細(xì)胞更具接近臨床實(shí)際應(yīng)用條件。此外，從成體組織中獲得的具有三胚層多譜系分化能力的天然“亞全能干細(xì)胞”或 許也將對方興未艾的細(xì)胞重編程技術(shù)構(gòu)成挑戰(zhàn)。
《中國科學(xué)報(bào)》 (2012-12-18 第5版 生物周刊)
