近日，最新一期國際學(xué)術(shù)期刊cell stem cell刊登了來自澳大利亞哈德遜醫(yī)學(xué)研究中心的Courtney McDonald教授題為"干細(xì)胞治療在臨床病例中的應(yīng)用：進(jìn)展與挑戰(zhàn)"的綜述性文章，就目前干細(xì)胞治療方法在歐洲，加拿大，新西蘭等國家的臨床應(yīng)用中所取得的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，同時也對干細(xì)胞療法在未來發(fā)展中可能遇到的挑戰(zhàn)進(jìn)行了展望。

       一直以來，干細(xì)胞治療方法都被寄予厚望，科學(xué)家們期望能夠利用干細(xì)胞療法為遭受疾病和傷痛折磨的病人帶來實質(zhì)性獲益，就像骨髓移植可以為病人重建造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，其它類型的干細(xì)胞移植也可以為疾病治療帶來顯著效果，特別是胚胎干細(xì)胞（ESC）和多能誘導(dǎo)干細(xì)胞（iPSC），研究人員對這兩類干細(xì)胞在多種疾病的治療方面都持高度樂觀態(tài)度。但干細(xì)胞治療方法花費巨大，如果沒有合理的評估和指導(dǎo)，相關(guān)研究很難長久維持。在這篇文章中，研究人員利用已經(jīng)發(fā)表的臨床治療數(shù)據(jù)進(jìn)行了總結(jié)和分析，數(shù)據(jù)主要來自于NIH和歐洲數(shù)據(jù)庫，并根據(jù)干細(xì)胞類型和疾病應(yīng)用進(jìn)行了歸類。

多能干細(xì)胞

       在科學(xué)家們對ESC和iPSC的治療潛能進(jìn)行了大量研究和評估后，ESC和iPSC都在臨床應(yīng)用方面取得重要進(jìn)展，在一些成體干細(xì)胞在獲取途徑，細(xì)胞擴(kuò)增以及細(xì)胞收集等方面都存在許多障礙的領(lǐng)域，ESC和iPSC更加受到關(guān)注，其中在眼，胰腺和多種神經(jīng)退行性紊亂損傷，如帕金森氏病，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化和脊髓損傷的應(yīng)用成為干細(xì)胞治療方法開展的"先鋒軍"。

       最早應(yīng)用人類ESC進(jìn)行疾病治療的是Geron Inc.，他們用ESC分化獲得少突細(xì)胞祖細(xì)胞對5名脊髓損傷病人進(jìn)行了治療，在他們所使用的安全劑量下能夠表現(xiàn)出一定的治療效率，同時不會出現(xiàn)不良反應(yīng)。但由于在進(jìn)行人類臨床試驗之前需要對畸胎瘤形成的安全性進(jìn)行驗證以及利用動物模型進(jìn)行治療效率評估，導(dǎo)致這一項目的臨床前研究花費非常巨大（約2億美元），而臨床研究階段同樣需要很多資金，最終該公司終止了這一干細(xì)胞治療項目。目前這項研究由另外一家公司進(jìn)行I期臨床研究，在病人發(fā)生脊髓損傷后1-2周進(jìn)行相同的干細(xì)胞治療，該項目得到了美國FDA的批準(zhǔn)。

       另外，Ocata Therapeutics公司報告了關(guān)于使用ESC來源的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞治療干性黃斑變性和Stargardt病的臨床安全性問題的初步研究結(jié)果，他們選取了9名黃斑變性病人和9名Stargardt病人進(jìn)行干細(xì)胞治療。治療后22個月內(nèi)， 10只眼睛視力得到改善，7只眼睛視力得到穩(wěn)定，只有1只眼睛視力發(fā)生下降，在72%的病人中觀察到視網(wǎng)膜上皮再生，但這種再生性仍不太穩(wěn)定也不能完全彌補(bǔ)視網(wǎng)膜上皮的缺陷，表明這種治療方法仍需進(jìn)一步的改進(jìn)。目前英國和美國加州的研究機(jī)構(gòu)也正在進(jìn)行關(guān)于利用干細(xì)胞治療黃斑變性的研究。

       除此之外，美國加州的ViaCyte公司還利用ESC分化產(chǎn)生β胰島祖細(xì)胞，將其制成膠囊植入I型糖尿病患者皮下，用以治療因自身免疫導(dǎo)致的I型糖尿病，具體臨床結(jié)果仍不得而知，但仍讓人充滿期待。來自澳大利亞的一個研究機(jī)構(gòu)最近也發(fā)表聲明打算利用ESC分化形成神經(jīng)細(xì)胞用以治療帕金森病，但科學(xué)家們關(guān)于這項研究的一個最大疑問在于ESC分化產(chǎn)生純的A9多巴胺能神經(jīng)元的分化效率到底如何以及是否會因5-羥色胺能神經(jīng)元的污染而使病人發(fā)生運動障礙。缺少完善的治療標(biāo)準(zhǔn)是否會導(dǎo)致干細(xì)胞療法的臨床研究進(jìn)展受阻也是人們所關(guān)心的重要問題。

角膜緣干細(xì)胞

       目前角膜緣干細(xì)胞移植已經(jīng)成功應(yīng)用于重建具有功能性的角膜上皮，而iPSC來源的角膜緣細(xì)胞譜系可能最終會成為使雙目失明病人重見光明的角膜緣細(xì)胞來源。最近一些研究發(fā)現(xiàn)了調(diào)控角膜緣發(fā)育，分化和擴(kuò)展的關(guān)鍵基因，這些發(fā)現(xiàn)可能對于加快角膜緣干細(xì)胞移植治療相關(guān)眼部疾病具有重要推動作用。與此同時，體外培養(yǎng)的非眼部自體口腔黏膜上皮移植已經(jīng)應(yīng)用于治療雙側(cè)角膜緣細(xì)胞缺陷，特別是受到化學(xué)物質(zhì)急性燒傷的病人，應(yīng)用這一方法可以克服之前口腔黏膜移植造成的血管化和角膜渾濁問題。

       目前，從剛?cè)ナ赖倪z體上獲得的角膜緣組織通過"airlift culture"的方法可以在4_C 條件下保存完整結(jié)構(gòu)長達(dá)8天，并可用于異基因個體移植，提供至少一個月的角膜上皮修復(fù)能力。這一結(jié)果表明異基因角膜緣干細(xì)胞治療方法正穩(wěn)步發(fā)展，但也有一些研究表明雖然利用這種方法可以使病人的病情獲得一定改善，但在長期情況下這種獲益會逐漸下降，應(yīng)用這一方法進(jìn)行臨床治療仍需進(jìn)一步研究優(yōu)化。

神經(jīng)干細(xì)胞

       神經(jīng)干細(xì)胞來源的各類神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)應(yīng)用于大量臨床研究，這些應(yīng)用主要集中在修復(fù)損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)上。用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生修復(fù)的最適神經(jīng)元細(xì)胞類型仍不清楚，科學(xué)家們推斷根據(jù)疾病和損傷類型不同，損傷修復(fù)所需的神經(jīng)元細(xì)胞類型也存在很大差別。普遍認(rèn)為神經(jīng)元干細(xì)胞適于建立干細(xì)胞池穩(wěn)定提供神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細(xì)胞以及少突細(xì)胞，但成熟神經(jīng)細(xì)胞可能對于特定細(xì)胞類型發(fā)揮正常功能也是非常必要的。

       Stem Cell Inc.研究小組曾使用胎兒來源的神經(jīng)元干細(xì)胞治療兒童巴藤病（Batten`s disease），治療后并沒有出現(xiàn)明顯的副作用。這家公司還對患有致命性遺傳脫髓鞘也叫做PMD疾病的年輕病人進(jìn)行治療，科學(xué)家們將神經(jīng)元祖細(xì)胞通過手術(shù)方法移植到4名患有嚴(yán)重早發(fā)性PMD的年輕病人的額葉白質(zhì)內(nèi)，隨后進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)有3名病人獲得神經(jīng)系統(tǒng)功能，并在手術(shù)移植位點附近出現(xiàn)髓鞘形成。這些研究表明通過神經(jīng)干細(xì)胞移植或可以延緩嚴(yán)重遺傳紊亂疾病的發(fā)展，以神經(jīng)干細(xì)胞為載體導(dǎo)入合適的蛋白便可實現(xiàn)這一目標(biāo)。

       研究人員指出，在中風(fēng)以及其他一些大腦和脊髓紊亂疾病的治療方面可能存在更多挑戰(zhàn)。盡管目前許多研究小組以實驗動物為研究對象，使用多種類型細(xì)胞進(jìn)行了大量研究，但仍沒有證據(jù)表明干細(xì)胞及其分化細(xì)胞能夠替代損傷細(xì)胞，重建神經(jīng)回路或改善中風(fēng)后神經(jīng)元功能喪失。但ReNeuron公司在一項I期臨床研究中，將永生化的人類胎兒神經(jīng)元干細(xì)胞移植到11名中風(fēng)病人體內(nèi)，隨后進(jìn)行了12個月的跟蹤觀察，沒有發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞相關(guān)的以及與免疫相關(guān)的有害作用，這些永生化的神經(jīng)干細(xì)胞不會強(qiáng)占腦組織，它們只是一群短暫存在的細(xì)胞群體，目前研究人員已經(jīng)在這項研究中觀察到一些病情改善，II期臨床試驗正在進(jìn)行，旨在評估移植的神經(jīng)元干細(xì)胞為中風(fēng)病人帶來的獲益。

       除此之外，作者還對神經(jīng)元干細(xì)胞在肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化，脊隨損傷，視網(wǎng)膜病變以及腦部膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療應(yīng)用進(jìn)行了介紹總結(jié)。

內(nèi)皮干細(xì)胞或祖細(xì)胞

       NIH臨床研究的網(wǎng)站列有大量關(guān)于內(nèi)皮干細(xì)胞/祖細(xì)胞的案例，大部分處于"unknown"狀態(tài)。標(biāo)有"known"狀態(tài)的12項研究都是自體移植，其中11例為臨床I/II期，1例為臨床II期。這些研究中所使用的細(xì)胞來自于骨髓或外周血。通過輸血的方式將內(nèi)皮祖細(xì)胞導(dǎo)入病人體內(nèi)還可用以促進(jìn)血管生成治療頑固性心絞痛，在一項研究中，研究人員利用這種方法對19名病人進(jìn)行了治療，結(jié)果顯示沒有與細(xì)胞相關(guān)的有害作用，但治療組病人心絞痛平均發(fā)病次數(shù)逐月下降。除此之外，科學(xué)家們還對內(nèi)皮干細(xì)胞治療嚴(yán)重肢體缺血進(jìn)行了大量臨床研究。目前在臨床I/II期研究中發(fā)現(xiàn)，單純使用骨髓MSC治療頑固性心絞痛效果并不明顯，是否需要內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行聯(lián)合治療還需進(jìn)一步研究。

       內(nèi)皮祖細(xì)胞移植所發(fā)揮的治療作用是非常令人欣慰的，但仍需大量臨床試驗對內(nèi)皮祖細(xì)胞在心血管修復(fù)方面發(fā)揮的作用進(jìn)行驗證。

胎盤干細(xì)胞

       來源于人類胎盤的干細(xì)胞在臨床應(yīng)用方面也非常廣泛。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一群胎盤MSC能夠用于治療特發(fā)性肺纖維化，除此之外，Celgene公司還利用MSC樣細(xì)胞治療克羅恩病和多發(fā)性硬化，結(jié)果表明克羅恩病的臨床治療效果差異性與使用的干細(xì)胞數(shù)量存在很大關(guān)聯(lián)，而利用胎盤干細(xì)胞治療對多發(fā)性硬化并沒有產(chǎn)生明顯的治療效果，可能需要更多機(jī)制方面的探究。

       此外，還有一些研究使用羊膜細(xì)胞對早產(chǎn)兒以及呼吸紊亂患者的肺功能進(jìn)行提高，但這些細(xì)胞的應(yīng)用仍存在很大障礙。

間充質(zhì)干細(xì)胞

       利用MSC進(jìn)行的細(xì)胞治療在許多臨床案例中得到應(yīng)用拓展。MSC細(xì)胞群存在很大異質(zhì)性，其細(xì)胞來源也非常廣泛。移植到宿主體內(nèi)的MSC細(xì)胞存在時間非常短暫，在移植幾天或一到兩周之后就很難檢測到，而應(yīng)用MSC進(jìn)行臨床治療的安全性問題也與MSC的這一特性有密切關(guān)系。

       目前有大量關(guān)于MSC應(yīng)用的臨床研究正在進(jìn)行，但大部分研究處在相同研究階段，這可能表明利用MSC進(jìn)行臨床治療發(fā)展比較緩慢，仍沒有實際應(yīng)用成果走出臨床驗證。其中一項IV期臨床研究在中國進(jìn)行的利用MSC治療再生障礙性貧血，目前正處于病人招募階段。臨床研究中所使用的MSC細(xì)胞多為異基因細(xì)胞，并且這些臨床研究分布在全世界，其中以美國，歐洲和中國進(jìn)行的研究居多。

       由于MSC具有多向性，在抗凋亡，血管生成，合成生長因子，保護(hù)神經(jīng)元，抗纖維化以及驅(qū)化性等方面都能發(fā)揮作用，這也使得MSC在疾病治療方面具有非常廣泛的應(yīng)用范圍。

       隨后，作者從MSC的免疫抑制特性，心肌損傷修復(fù)，與骨關(guān)節(jié)炎及下腰痛，與肺部疾病，與肝臟疾病及糖尿病，與缺血性中風(fēng)及ALS等方面對MSC的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行了細(xì)致總結(jié)。

       在文章最后，作者指出，目前多數(shù)干細(xì)胞臨床研究還處于臨床I/II期階段，還在進(jìn)行研究數(shù)據(jù)的收集，也有許多臨床研究最終以失敗告終，說明干細(xì)胞治療的科學(xué)基礎(chǔ)仍不牢固，還需要更多的基礎(chǔ)研究工作來給予干細(xì)胞的臨床治療提供支持，但整體來看干細(xì)胞臨床治療的前景是非常光明的，也是非常鼓舞人心的，在下一個五年會有更多的干細(xì)胞治療成果呈現(xiàn)在大家面前。