來源：生物幫

       Cell Research于9月11日在線發(fā)表中國科學(xué)院動物研究所血液與心血管發(fā)育研究組劉峰研究員團隊發(fā)表的Gpr183通過降低Notch1促進造血干細(xì)胞產(chǎn)生研究成果。博士生張磐磐為第一作者，劉峰為通訊作者。研究得到了動物所研究員李衛(wèi)和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究員劉兵的大力支持。

       造血干細(xì)胞可以產(chǎn)生機體所需的所有血細(xì)胞，研究其產(chǎn)生和發(fā)育的機制有很重要的理論和臨床意義。目前已知胚胎造血干細(xì)胞產(chǎn)生于動脈-性腺-中腎區(qū)一群特化的內(nèi)皮細(xì)胞(生血內(nèi)皮細(xì)胞)。在胚胎發(fā)育過程中，生血內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過內(nèi)皮造血轉(zhuǎn)化(endothelial-hematopoietic transition, EHT)過程產(chǎn)生造血干細(xì)胞，但是EHT的啟動或發(fā)生機制還知之甚少。

       中國科學(xué)院動物研究所研究員劉峰領(lǐng)導(dǎo)的血液與心血管發(fā)育研究組利用新型的造血干細(xì)胞特異的轉(zhuǎn)基因斑馬魚，分選生血內(nèi)皮和造血干細(xì)胞，通過兩類細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜比對分析和功能驗證，篩選出在生血內(nèi)皮高度富集的gpr183并開展功能研究。Gpr183突變體胚胎中造血干細(xì)胞的產(chǎn)生有嚴(yán)重缺陷，進一步研究發(fā)現(xiàn)Notch信號在Gpr183突變體里有明顯升高。

       Notch信號通路一直被認(rèn)為是造血干細(xì)胞產(chǎn)生所必需的，但該研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號調(diào)控造血干細(xì)胞是階段性的，在胚胎造血干細(xì)胞發(fā)育早期階段Notch信號是必須的，但在EHT發(fā)生階段Notch信號需要被下調(diào)。對Gpr183負(fù)調(diào)控Notch的機理研究發(fā)現(xiàn)，生血內(nèi)皮里的Gpr183經(jīng)配體(7α-25-OHC)激活招募beta-Arrestin1和E3連接酶Nedd4，通過泛素化的蛋白酶體途徑降解Notch1。重要的是，這一系列發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎中也是高度保守的。并且，外源添加7α-25-OHC可以促進EHT，加速造血干細(xì)胞的產(chǎn)生，有可能作為潛在的藥物靶點，在體外誘導(dǎo)產(chǎn)生大量有功能的造血干細(xì)胞。

       這項工作解釋了造血干細(xì)胞的產(chǎn)生過程EHT是如何被啟動的，同時闡明了Notch信號對造血干細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)控作用是階段性的，對于理解造血干細(xì)胞發(fā)生機制及臨床誘導(dǎo)產(chǎn)生造血干細(xì)胞有重要的意義。

原文：G protein-coupled receptor 183 facilitates endothelial-to-hematopoietic transition via Notch1 inhibition