來(lái)自倫敦國(guó)王學(xué)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)中心的Fiona Watt教授是國(guó)際腫瘤和干細(xì)胞研究領(lǐng)域的權(quán)威專家，她曾任國(guó)際干細(xì)胞研究協(xié)會(huì)（ISSCR）主席，Wellcome Trust干細(xì)胞研究中心(CSCR)執(zhí)行主席，以及英國(guó)劍橋大學(xué)癌癥研究中心(CRUK-CRI)主席。Watt教授主要研究領(lǐng)域包括正常表皮和鱗狀上皮腫瘤中干細(xì)胞相關(guān)研究等。

       5月，Watt教授在Cell Stem Cell雜志上發(fā)表了題為“Stem Cell Heterogeneity and Plasticity in Epithelia”的綜述文章，介紹了上皮細(xì)胞組成中干細(xì)胞異質(zhì)性和可塑性的影響，及其在包括腫瘤在內(nèi)的臨床治療中的意義。

       上皮細(xì)胞覆蓋生物機(jī)體表面及體內(nèi)體腔。近期的研究表明在上皮細(xì)胞中具有驚人的可塑性，這幫助生物機(jī)體對(duì)組織損傷，移植或腫瘤發(fā)生發(fā)展做出應(yīng)答，而這些可塑性的背后存在多個(gè)干細(xì)胞小室（stem cell compartment，生物通譯）。

       研究人員希望能了解這些上皮細(xì)胞微環(huán)境的組成，以及其中維持細(xì)胞“身份”的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，由此就能深入了解干細(xì)胞行為的內(nèi)源性和外源性調(diào)控機(jī)制，在這一方面，近期的研究取得了一些成果，同時(shí)新型體外組織替代物也能幫助研究人員更好的整合來(lái)自人體和小鼠模型的多個(gè)數(shù)據(jù)。

       在日常生活中，我們的身體不斷經(jīng)受著考驗(yàn)：細(xì)胞暴露于外部環(huán)境中，接受刺激發(fā)生剝離，比如我們的皮膚在風(fēng)吹日曬中受到損耗。盡管我們沒有看到這一過(guò)程，但是細(xì)胞確實(shí)定期發(fā)生了更換，并且這也是身體必需的一個(gè)過(guò)程。干細(xì)胞是這一過(guò)程的主導(dǎo)者，每個(gè)上皮細(xì)胞通過(guò)其自身獨(dú)特的微環(huán)境，分化成組織所需的特殊細(xì)胞。不同類型的干細(xì)胞如何保持其可塑性和可逆性，還有如何重新獲得長(zhǎng)期的自我更新能力，這些都是科學(xué)家們感興趣的問(wèn)題。

       今年的一項(xiàng)研究表明，蛋白Sox9可能主導(dǎo)控制了細(xì)胞的可塑性，研究人員發(fā)現(xiàn)在毛囊中，Sox9為干細(xì)胞可塑性奠定了基礎(chǔ)。首先，Sox9使得干細(xì)胞需要的一些基因容易被接近，因此它們能夠活化。隨后，Sox9招募其他蛋白協(xié)同作用推動(dòng)這些干性基因，放大了它們的表達(dá)。沒有Sox9，這一過(guò)程不會(huì)發(fā)生，毛囊干細(xì)胞無(wú)法存活。

       利用與增強(qiáng)子的組蛋白特異性相關(guān)的一種表觀遺傳標(biāo)記，研究人員鑒別出了毛囊干細(xì)胞中377個(gè)這樣的高能基因放大區(qū)域。大多數(shù)這樣的超級(jí)增強(qiáng)子都被至少5個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，通常都包括Sox9。隨后，他們將這些干細(xì)胞超級(jí)增強(qiáng)子與短壽命的干細(xì)胞后代（這些細(xì)胞已開始選擇細(xì)胞命運(yùn)，因此喪失了干細(xì)胞的可塑性）的超級(jí)增強(qiáng)子進(jìn)行了比較。發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)胞只共享了32%的超級(jí)增強(qiáng)子，表明這些區(qū)域?qū)ζつw細(xì)胞身份起重要作用。關(guān)閉與一些干細(xì)胞基因相關(guān)的超級(jí)增強(qiáng)子，研究人員發(fā)現(xiàn)在這些基因沉默的同時(shí)一些新的超級(jí)增強(qiáng)子則被激活開啟一些毛發(fā)基因。

       這項(xiàng)研究將這一先鋒因子與超級(jí)增強(qiáng)子動(dòng)態(tài)聯(lián)系起來(lái)，就干細(xì)胞可塑性來(lái)說(shuō)，Sox9似乎是主導(dǎo)因子，其激活超級(jí)增強(qiáng)子放大了與干性相關(guān)的基因。這一研究發(fā)現(xiàn)使我們重新認(rèn)識(shí)了干細(xì)胞在處于過(guò)渡狀態(tài)，例如在培養(yǎng)基中或修復(fù)損傷時(shí)選擇命運(yùn)和維持多能性的方式。（Nature：干細(xì)胞如何記住自己的身份？）

       而另外一個(gè)方面，一項(xiàng)研究也表明多能干細(xì)胞的變化遠(yuǎn)比以前所認(rèn)識(shí)的要多得多。

       在干細(xì)胞群中單個(gè)細(xì)胞之間具有很大的差異。一直以來(lái)它都被視作是開發(fā)可預(yù)測(cè)的干細(xì)胞工程學(xué)方法中存在的一個(gè)問(wèn)題。而研究人員通過(guò)采用多種變量如不同的化學(xué)物質(zhì)、培養(yǎng)環(huán)境和遺傳敲除來(lái)擾亂多能干細(xì)胞，研究人員探究了它們的發(fā)育景觀。隨后，他們分析了每個(gè)細(xì)胞的遺傳組成，觀察了每個(gè)細(xì)胞多能狀態(tài)的微小波動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)內(nèi)部、化學(xué)和環(huán)境信號(hào)影響干細(xì)胞方式的許多細(xì)微差異，揭示出了復(fù)雜的發(fā)育調(diào)控因子“決策”回路。

       由此研究人員指出有一個(gè)“密碼”將干細(xì)胞調(diào)控回路中動(dòng)態(tài)行為方式和細(xì)胞最終選取的發(fā)育途經(jīng)關(guān)聯(lián)起來(lái)。他們希望通過(guò)利用這一密碼能夠精確地調(diào)撥到特異的單細(xì)胞狀態(tài)，并利用它們來(lái)滿足各種目的，例如構(gòu)建出患者自身身體無(wú)法生成的某些細(xì)胞類型。

來(lái)源：生物通