來(lái)源：生物谷

       肝臟有顯著的再生能力。許多研究都集中于不同類型的細(xì)胞如何補(bǔ)充損傷后的肝臟和膽管的能力，但卻不太清楚肝細(xì)胞自然死亡時(shí)如何自我更新。肝細(xì)胞穩(wěn)定更新確保了肝臟保持適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量，并對(duì)健康至關(guān)重要。Wang等人為闡述這一問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)了小鼠健康肝臟中一群被低估的自我更新細(xì)胞群。肝細(xì)胞本身可能就在穩(wěn)態(tài)中扮演這種“干細(xì)胞”角色，不過(guò)它們需要定位在肝臟的一個(gè)專門(mén)區(qū)域。

       進(jìn)食后，攝入的營(yíng)養(yǎng)物連同任何毒素，被腸道吸收進(jìn)入血液，并直接運(yùn)送到肝臟進(jìn)行代謝處理。肝細(xì)胞控制新陳代謝，并作為毒素的第一道防線。但肝細(xì)胞可在工作中受損，而慢性肝損傷是世界范圍內(nèi)的主要健康問(wèn)題。因此確定可以修復(fù)損傷的肝細(xì)胞群一直是深入研究的課題之一。

       腸道富含營(yíng)養(yǎng)的血液隨著門(mén)靜脈到達(dá)肝臟門(mén)脈區(qū)域，穿過(guò)肝竇，暴露于肝細(xì)胞下，進(jìn)行代謝物和毒素的交換，并最終匯入中央靜脈。因此，門(mén)脈區(qū)比肝中央?yún)^(qū)受到更大的毒性傷害。實(shí)際上，周圍肝細(xì)胞出現(xiàn)多數(shù)形式的肝損傷，也穩(wěn)定進(jìn)行細(xì)胞更新。但是，肝的解剖結(jié)構(gòu)暗示中央?yún)^(qū)域可能有更具保護(hù)性的細(xì)胞，而且對(duì)于穩(wěn)定自我更新的細(xì)胞來(lái)說(shuō)，是一個(gè)絕佳的地理位置。

       中心區(qū)周圍的緊鄰中央靜脈區(qū)域的肝細(xì)胞，已知的復(fù)制速度比其他肝細(xì)胞快，并且是肝臟中唯一受到Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)基因表達(dá)的細(xì)胞群體。Wang和同事們使用基因技術(shù)使小鼠表達(dá)受Wnt調(diào)節(jié)基因的細(xì)胞標(biāo)有標(biāo)記，這些細(xì)胞和它們分裂的后代都會(huì)出現(xiàn)熒光。然后，他們跟蹤這種熒光的沿襲，發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)周圍的肝細(xì)胞出現(xiàn)自我更新—新的細(xì)胞仍然靠近中央靜脈，并且通常不會(huì)被其他肝細(xì)胞代替。隨著時(shí)間的推移，這些細(xì)胞產(chǎn)生的后代越過(guò)中央?yún)^(qū)周圍，在無(wú)損傷的情況下，補(bǔ)充了高達(dá)40％的肝臟的質(zhì)量。這些發(fā)現(xiàn)引出了新的問(wèn)題—中央?yún)^(qū)周圍肝細(xì)胞與其他細(xì)胞到底有何不同？這些差異是源自與中央靜脈的距離嗎？已經(jīng)有研究表示出類似的解答—干細(xì)胞的身份決定可以依賴于它從本地環(huán)境的接收到的信號(hào)。

       哺乳動(dòng)物細(xì)胞通常每個(gè)染色體攜帶兩個(gè)副本，但大多數(shù)肝細(xì)胞攜帶幾該染色體補(bǔ)充副本，并出現(xiàn)在細(xì)胞分裂時(shí)的染色體分配不平衡。所以它們不能稱為肝細(xì)胞候補(bǔ)的“理想人選”。Wang指出，許多中央?yún)^(qū)域周圍的肝細(xì)胞有正常的染色體組，所以看起來(lái)分裂時(shí)的基因組復(fù)制更靠譜。研究人員還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞組成的中央靜脈釋放的Wnt信號(hào)，對(duì)于保持中央?yún)^(qū)周圍肝細(xì)胞的更更新作用十分必要。

       這個(gè)中央?yún)^(qū)周圍肝細(xì)胞以及與其他肝細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)辟了肝內(nèi)細(xì)胞平衡的多種途徑研究。例如，每種細(xì)胞類型對(duì)肝臟穩(wěn)態(tài)再生的相對(duì)貢獻(xiàn)是未知的。中央?yún)^(qū)周圍肝細(xì)胞對(duì)于非中央靜脈周圍的肝細(xì)胞損傷中是否有再生作用也仍有待確定。對(duì)自我更新的細(xì)胞可否有更深入的了解？在體內(nèi)控制Wnt途徑或許會(huì)提供這些問(wèn)題的解答，有研究已經(jīng)證明Wnt調(diào)節(jié)的細(xì)胞在體外生長(zhǎng)出類肝器官。

       也許最重要的問(wèn)題是中央?yún)^(qū)周圍的肝細(xì)胞是否像依賴?yán)母杉?xì)胞群，換種說(shuō)法，是否任何肝細(xì)胞放置在中央周圍區(qū)域后，在內(nèi)皮細(xì)胞Wnt信號(hào)的影響下，就會(huì)成為的Wnt響應(yīng)的快速?gòu)?fù)制細(xì)胞，就像原來(lái)的中央周圍的細(xì)胞一樣。這個(gè)關(guān)鍵的測(cè)試可以通過(guò)除掉中央周圍的細(xì)胞，比如使用瞬時(shí)白喉毒素，以確定其他肝細(xì)胞是否會(huì)代替其角色。如果可以證明任何肝細(xì)胞，或者至少具有正常染色體的肝細(xì)胞，當(dāng)放置在中央?yún)^(qū)周圍的區(qū)域或暴露在正確的Wnt信號(hào)下，可以被“激活”成為一個(gè)有效的維持肝質(zhì)量平衡的細(xì)胞，那這種發(fā)現(xiàn)將會(huì)對(duì)慢性肝病的治療方案產(chǎn)生影響。

       但是幾乎所有的肝細(xì)胞，不論其在肝臟的位置，都可以自我更新并有助于肝動(dòng)態(tài)平衡。因此，思考任一種肝細(xì)胞群體是否是真正的穩(wěn)態(tài)干細(xì)胞可能不太合適。相反，更恰當(dāng)?shù)膯?wèn)題應(yīng)該是為何一些肝細(xì)胞自我更新能力比其他細(xì)胞更好。有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，中央?yún)^(qū)周圍的肝細(xì)胞是唯一表達(dá)TBX3的成人肝細(xì)胞群。TBX3是一種轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)胚胎早期的肝母細(xì)胞發(fā)展至關(guān)重要。相鄰血管內(nèi)皮細(xì)胞的信號(hào)直接促進(jìn)胚胎肝母細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，中央?yún)^(qū)周圍肝細(xì)胞生活環(huán)境與胚胎肝臟發(fā)育的環(huán)境有類似之處。但是肝細(xì)胞是雙潛能的，而中央?yún)^(qū)周圍肝細(xì)胞似乎只能生成肝細(xì)胞，這表明調(diào)節(jié)這些細(xì)胞類型的網(wǎng)絡(luò)還是有所不同。

       所以說(shuō)，理解中央?yún)^(qū)周圍肝細(xì)胞和肝母細(xì)胞之間，和其他肝細(xì)胞之間的相似和差異之處，對(duì)肝臟再生研究領(lǐng)域必然會(huì)提示出關(guān)鍵見(jiàn)解。

原文：Self-renewing diploid Axin2+ cells fuel homeostatic renewal of the liver